激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響 激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌信息分子可借經(jīng)典內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑，影響或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并能與某些免疫病理過程。
?。ㄒ唬╊惞檀技に?/p>
1.糖皮質(zhì)激素（GC） GC對免疫功能的影響為廣泛。Selye等于1936年先觀察一腎上腺皮質(zhì)提取物可導(dǎo)致大鼠胸腺萎縮。其后證明GC可通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)，且此效應(yīng)存在較大的種屬差異，如小鼠、大鼠、倉鼠和兔較為敏感，而豚鼠、猴和人相對不敏感，主要差異表現(xiàn)為后者的淋巴細(xì)胞不易被GC作用反致溶。
?。?）GC影響胚胎期免疫系統(tǒng)的發(fā)育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴細(xì)胞表達(dá)Thy1.2抗原增加，而高濃度的GC可殺傷小淋巴細(xì)胞。胸腺的上皮細(xì)胞對GC尤為敏感。GC引起胸腺萎縮的機(jī)制涉及細(xì)胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸內(nèi)切酶的參與，在Ca2+及Mg2+激活核酸內(nèi)切酶，后導(dǎo)致DNA的斷裂。GC明顯降低胸腺激素的分泌水平，減少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。離體大鼠胸腺細(xì)胞接觸Gc 4小時后，胞漿中RNA降解速率加快。另外，胸腺細(xì)胞不同發(fā)育階段對GC的反應(yīng)有所差異，如人胚胎胸腺中，胸腺前體細(xì)胞對GC的敏感性較成熟細(xì)胞為高。
?。?）GC影響淋巴細(xì)胞的生成和骨髓造血機(jī)能：如減少骨髓中成熟B細(xì)胞數(shù)目，提高髓髓中Mφ及粒細(xì)胞的集落形成率。
?。?）GC改變細(xì)胞的循環(huán)和重新分布：小鼠給予GC后，血中單個核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞減少。GC可降低淋巴細(xì)胞自血中進(jìn)入淋巴結(jié)的數(shù)量，但促進(jìn)淋巴細(xì)胞空過血管內(nèi)皮而進(jìn)入骨髓腔。
?。?）GC對淋巴功能的調(diào)節(jié)作用：①GC可降低PHA引起的T細(xì)胞增殖以應(yīng)，這可能與降低IL-2R表達(dá)有關(guān)。GC還能減弱T細(xì)胞的趨化及游走性，抑制脾臟中的B細(xì)胞對LPS及PPD的反應(yīng)，減少Ig合成細(xì)胞的數(shù)目，改變PWM誘導(dǎo)的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制，且IL-1分泌減少。GC也抑制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Mφ，抑制皮膚Langerhans細(xì)胞的功能，削純收益Mφ的吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺傷能力。③調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能，如小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)中NK細(xì)胞活性受地塞米松（10-7-10-11M）的抑制。體內(nèi)藥理劑量的GC則減少脾臟中NK細(xì)胞數(shù)目，但也有相反的報導(dǎo)。
激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響（5）GC對肥大細(xì)胞功能的影響：GC抑制Ag所致肞大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，減少組織胺的釋放，減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，抑制其趨化反應(yīng)，降低粒細(xì)胞的滲出和吞噬活動，并能對抗某些細(xì)胞因子維持嗜酸性粒細(xì)胞的存活作用。
?。?）GC對細(xì)胞因子產(chǎn)生及生物活性的影響：GC在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表達(dá)；減弱LPS誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生，增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不穩(wěn)定性，減少IL-2的分泌，與GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用可提高中性粒細(xì)胞對IL-1的結(jié)合，與造血生長因子協(xié)同誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞表達(dá)IL-1受體GC通過阻抑IL-2R的信號傳遞。降低免疫細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)性。GC受體拮抗劑RV38486能模擬IL-1作用而加強(qiáng)TNT-α的致死及誘生IL-6效應(yīng)。GC還可對抗IL-1β對胰島素分泌的抑制效應(yīng)。
?。?）GC對MHC I類及Ⅱ類分子表達(dá)的抑制作用：MHC參與T細(xì)胞識別粘附及APC功能，MHC表達(dá)過低或不表達(dá)，可引起嚴(yán)重的免疫缺陷，而表達(dá)過高則可糾起血身免疫性疾病?，F(xiàn)已證明，GC可抑制小鼠B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞MHc Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效應(yīng)是由脂皮素（lipocoritin）介導(dǎo)的，脂皮素是由至少6種蛋白質(zhì)構(gòu)成的家族，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架和胞吐相關(guān)蛋白（calpactin）類似。在GC作用下，大鼠腹腔白細(xì)胞、人羊膜細(xì)胞、人外周血單個核細(xì)胞及人支氣管肺泡沖洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除腎上腺可減少大鼠幾種組織內(nèi)脂皮膚mRNA及蛋白水平。GC主要影響脂皮素1和2的含量，使胞漿中及與胞膜相關(guān)的脂皮素1和2濃度升高。脂皮素具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)，如抑制PAF及類花生酸等的合成，并模擬GC的眾多作用。在類風(fēng)濕性節(jié)炎患者，脂皮素1自身抗體的存在GC的反應(yīng)性缺損有關(guān)。
?。?）GC對粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用：GC的另一免疫調(diào)控機(jī)制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗劑RU486所阻斷。GC可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的循環(huán)及定缶滪和游走反應(yīng)，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制效應(yīng)。
?。?）GC對某些酶合成的調(diào)節(jié)作用：GC還較強(qiáng)地抑制成纖維細(xì)胞合成膠原酶，抑制多種磷脂酶的合成，影響某些金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）及中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分別降解緩激肽及速激肽等炎癥介質(zhì)。在哮喘及結(jié)腸炎癥性疾病時，局部組織的速激肽受體NK1表達(dá)增高，并可介導(dǎo)SP的免疫調(diào)節(jié)及致炎作用。此受體的表達(dá)亦受GC的抑制。
?。?0）GC對MO產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用：NO作為細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信息分子也參與免疫反應(yīng)，如促進(jìn)炎癥組織的血漿外滲。催化NO合成的酶為NO合成酶（NOS），其表達(dá)受細(xì)胞因子的調(diào)控。現(xiàn)已證明GC可陰抑NOS的基因轉(zhuǎn)錄，從而減少NO的合成和釋放。
目前發(fā)現(xiàn)， GC對免疫功能的調(diào)控不僅僅是抑制性的，在某些實驗條件下，較人氏劑量的GC可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)。
近年來，對GC的作用機(jī)理已有了分子水平的認(rèn)識。GC結(jié)合于無活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白與GR解離，有活性的GR即可識別糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的啟動子區(qū)域，故可誘導(dǎo)或阻抑靶基因的表達(dá)。GRE的數(shù)目及相對于轉(zhuǎn)錄起始上點的位置可能決定GC影響轉(zhuǎn)錄的程度，GC阻抑某些靶基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制可能和阻抑性GRE有關(guān)，GR與此類GRE結(jié)合后，以空間位阻方式抑制其它轉(zhuǎn)錄因子的促轉(zhuǎn)錄作用。新近發(fā)明，GR還可直接作用于某些轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮鞭抗炎效應(yīng)，如轉(zhuǎn)因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白組成的二聚體。AP-1促進(jìn)膠原酶基因的活化。有活性的GR可結(jié)合于AP-1從而抑制膠原酶的合成。AP-1還參與T細(xì)胞的活化，促進(jìn)IL-2及IL-2R基因的表達(dá)等，GC則通過GR的活化而AP-1的活性以對抗細(xì)胞因子的作用。其它轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的負(fù)性調(diào)控。此領(lǐng)域的研究將對合理的藥物設(shè)計及相關(guān)的臨床實踐具有指導(dǎo)意義。
2.龍激素 一般而言，睪酮等雄激不經(jīng)對免疫功能有抑制性作用。睪酮可減少人淚腺中IgA的產(chǎn)生，這一作用為雄激素所獨有。在睪酮的作用下，胸腺的重量和體積均減少。小鼠遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)及抗體的生成亦受睪酮的抑制，去勢可逆轉(zhuǎn)這些變化。睪酮還可降低實驗動物對許多細(xì)菌、支原體、寄生蟲及病毒感染的抵抗力，表現(xiàn)為感染后的致死率及腫瘤發(fā)生率明顯升高，去勢為著能逆轉(zhuǎn)這些改變。
與孕酮及E2相反，睪酮阻抑乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)Ia分子。此外，IM-9系淋巴細(xì)胞膜上SP受體（NK1受體）的睪酮的作用下Kd值增大，提示睪酮對SP這一神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)的作用有一定影響。
3.雌激素 雌激素可提高體液免疫力而減低細(xì)胞免疫機(jī)能。
（1）對體液免疫功能的影響：E2促進(jìn)子宮分泌IgG，也使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素后，針對SRBC的溶血性抗體滴度上升，面C3H小鼠無此反應(yīng)，提示該作用存在品系差異。
?。?）對細(xì)胞免疫功能的影響：雌激素制劑能降低胸腺重量，減少胸腺中淋巴細(xì)胞數(shù)目，但可增加脾臟的重量及脾細(xì)胞數(shù)。生理條件下，雌性小鼠的脾細(xì)胞數(shù)目也較雄鼠為多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎縮。E2還能強(qiáng)烈地抑制PHA及ConA等高層的大鼠胸腺細(xì)胞增殖反應(yīng)。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴細(xì)胞DNA的合成，E2還降低NK細(xì)胞的活性，減弱poly I-C及短小棒狀杜菌對NK細(xì)胞的刺激作用，同時增加小鼠實驗性或自發(fā)性腫瘤的發(fā)生率及轉(zhuǎn)移率，延長同種異體皮膚移植物在小鼠的存活時間。去垂體大鼠給予PRL可恢復(fù)免疫功能，而同時切除卵巢后，PRL不足以完全恢復(fù)免疫功能，必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大細(xì)胞的數(shù)目，刺激肥大細(xì)胞的功能。
4.醛固酮 醛固柄借胞膜受體而快速影響人單個核白細(xì)胞的Na+交換，從而改變細(xì)胞內(nèi)的高子嘗試及細(xì)胞體積，其機(jī)制可能與IP3的生成有關(guān)。
?。ǘ┘谞钕偌に?/p>
激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響 甲狀腺激素對體液免疫和細(xì)胞免疫均有促進(jìn)作用。新生及年輕大鼠去甲狀腺后，將引起外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目降低，抗SRBC的抗體反應(yīng)下降，脾細(xì)胞對PHA刺激的增殖反應(yīng)減弱，這些效應(yīng)有一定的時間依賴性，即新生大鼠去甲狀腺后的上述變化發(fā)生于斷乳后，而年輕大鼠亦需經(jīng)40-60日顯類似改變?？梢?，甲狀腺對免疫機(jī)能有正性調(diào)控作用。遺傳性免疫缺損的Snell-Bagg小鼠給予生長激素（GH）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼齡小鼠胸腺上皮細(xì)胞數(shù)目，并增大髓質(zhì)體積。長期給予T4可提高外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量，特別是T細(xì)胞數(shù)目。在小鼠及人，甲狀腺激素均促進(jìn)淋巴細(xì)胞對絲裂原的增殖反應(yīng)，并有明顯的劑量依賴關(guān)系。
（三）蛋白質(zhì)及肽類激素
1.GH 人的GH由191個氨基酸殘基組成，不同種屬的GH結(jié)構(gòu)和活性有較大的差異。GH是腺重體激素中重要的免疫調(diào)節(jié)因子。GH受體是紅細(xì)胞生成素（EPO）受體超家族的一員，GH既可借助受體直接影響免疫細(xì)胞的功能，也可由胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）的介導(dǎo)而間接作用于免疫細(xì)胞，因GH誘導(dǎo)IGF的生成，且IGF-I受體分布于所有外周血單個核細(xì)胞膜上。GH可影響免疫系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)，其中胸腺為其主要的靶器官。
